Gegründet wurde Ancona im 4. Jahrhundert v. Chr. von griechischen Kolonisten aus Syrakus. Später haben die Römer diesen geschützt gelegenen Ankerplatz genutzt. Auf dem Hügel Guasco entstand eine Akropolis mit einem der Venus Euplea, der Schutzherrin der Seefahrer, geweihten Tempel. Mit den Römern und der Eroberung des Piceniums gewann die Stadt an Bedeutung: Der Bogen des Trajan (100-105 n.Chr., wichtigstes Denkmal der Region) wurde zu Ehren des römischen Kaisers Trajan errichtet, der den Auftrag zum Ausbau des Hafens gegeben hatte. Aus römischer Zeit sind noch die Reste des Amphitheaters erhalten.

Zu Friedrich Barbarossas Zeiten und während des Mittelalters erlebte Ancona eine lange Blütezeit aufgrund der regen Handelstätigkeit des Hafens. So wurden bedeutende öffentliche Gebäude wie der Palazzo del Senato, Palazzo degli Anziani und zahlreiche Kirchen errichtet. Die Truppen der deutschen Kaiser, der Kirche und des Stadtstaates Venedig dafür gesorgt, daß Ancona nie die Chance hatte, eine eigene starke Seemacht zu werden.

Im 16. Jahrhundert wandelt sich Ancona aufgrund neuer verteidigungsstrategischer Anforderungen von einer Hafenstadt in eine Befestigungsstadt (Festung "Cittadella" auf dem Hügel Capodimonte). Es beginnt ein langsamer, aber unaufhörlicher Verfall, der seinen Tiefpunkt im 17. Jahrhundert erreicht. Erst mit Papst Clemens XII erlebt Ancona dank seiner wirtschaftlich-finanziellen und unternehmerischen Verbindungen (Freihafen im Jahr 1732) einen neuen Aufschwung. Der Hafen wird um einen neuen Arm erweitert und der Architekt Vanvitelli erbaut 1731 das Lazarett, die sogenannte Mole Vanvitelliana, architektonisch sehr interessant und für Verteidigungs- und Quarantänezwecke gedacht.

Der älteste Teil der Stadt erstreckt sich auf dem Colle Guasco, dem Hügel oberhalb des Hafens. Ganz oben auf seiner Spitze, unberührt vom hektischen Getriebe der modernen City, steht Anconas schönste Kirche und weithin sichtbares Wahrzeichen, die mittelalterliche Kathedrale San Ciriaco. Im Halbdunkel des Innenraums erkennt man exotische byzantinische Elemente, eine bemalte Holzdecke in Form eines umgedrehten Bootes und eine hoch aufragende zwölfseitige Kuppel - ein Ort, an den man sich flüchten kann vor der sommerlichen Hitze.